Mieloma múltiple: consideraciones especiales sobre el diagnóstico / Multiple Myeloma: Special Diagnostic Considerations

Resumen El mieloma múltiple (MM) es una neoplasia originada de células B, secundaria a diversas mutaciones post-germinales y cuya característica es el desarrollo de una clona de células plasmáticas que secretan un subtipo específico de inmunoglobulina conocido como el componente monoclonal. Dentro de las manifestaciones clínicas más comunes se encuentran tanto la anemia, la enfermedad renal y las lesiones óseas, pero cada vez son más los casos que muestran al diagnóstico manifestaciones clínicas atípicas que pueden influir con el pronóstico y con la calidad de vida. Debido a que el tratamiento moderno del MM es altamente prometedor, es necesario identificar aquellas condiciones clínicas que limitan la eficacia terapéutica.

Abstract Germ cell tumors (GCT) are the most common malignant neoplasms affecting young men aged 15 to 35 years. Patients with Multiple myeloma (MM) is a B-cell neoplasm secondary to various post-germline mutations, characterized by the development of a clone of plasma cells that secrete a specific subtype of immunoglobulin known as the monoclonal component. Anemia, kidney disease, and bone lesions are among the most common clinical manifestations. However, cases showing atypical clinical manifestations that can influence prognosis and quality of life are becoming increasingly frequent. Given that modern MM treatment is highly promising, it is necessary to identify those clinical conditions that limit therapeutic efficacy.

Efecto de la metformina en la etapa de inducción en pacientes con leucemia aguda linfoblástica y su impacto clínico en la supervivencia / Effect of metformin added to chemotherapy on the survival of patients with acute lymphoblastic leukemia

Background: Metformin has antineoplastic and cancer protective effects in vitro, sensitizing leukemia cells to chemotherapeutic agents, inducing apoptosis and cell cycle arrest. Aim: To assess the effect of metformin on the induction stage in patients with ALL and its impact on overall survival and relapse. Material and Methods. We included 123 patients treated with metformin and without metformin. The dose used was 850 mg PO at 8 h intervals. The survival analysis was used by Kaplan-Meier method, the difference between the distinct groups was performed using the log Rank test. Results. The overall survival at a median follow up of 700 days of follow-up was 43%, with a disease-free survival of 47%. Regarding the treatment groups, patients with metformin had a lower rate of relapse compared to the group receiving only chemotherapy (6.5% vs 17.1%, p = 0.006). Conclusions. The addition of metformin to the conventional treatment of ALL was associated with an improvement in survival, this association being independent of the type of biological risk at diagnosis.

Factores pronósticos de remisión en pacientes con leucemia linfoblástica aguda posterior a primer recaída / Prognostic factors of remission in patients with acute lymphoblastic leukemia after a first relapse

Objetivos: Identificar aquellos factores que impactan en la respuesta terapéutica para alcanzar una segunda remisión (2 RC) en pacientes con leucemia aguda linfobl´stica (LAL) en recaída. Métodos: Estudio observacional y analítico anidado en una cohorte retrospectiva de adultos (>18 años) portadores de LAL que fueron atendidos durante 2008-2014 y que interrumpieron el protocolo HGMLAL07 al detectarse recaída e iniciaron otro esquema. Resultados: Se estudiaron 69 pacientes y el 62,3% (n = 43) correspondía a hombres. La media de edad fue de 29 años. Los regímenes terapéuticos empleados fueron: alta intensidad (55,1%) [Hyper-CVAD (n = 34), IDA-Flag (n = 1), mitoxantrona-DARAC (n = 3) ], moderada intensidad (4,3%) [Esquemas de reinducción (n = 3) ] y tratamiento paliativo de baja intensidad con soporte transfusional (40,6%, n = 28). Solo 19 pacientes (27,5%) integraron una 2 RC. La media de supervivencia fue 120 (2- 575) días y el 29% sobrevivió al año de seguimiento. El uso de un segundo régimen intensivo o moderado no brindó ventaja sobre el esquema conservador (prueba log-Rank, p = 0,812). Ninguna variable demostró valor pronóstico sobre la supervivencia a 1 año. La duración de la primera RC (OR 6,78, p = 0,005, 95% IC: 1,7532-26,2803) y recibir un primer tratamiento intensivo (OR 0,22, p = 0,018, 95% IC: 0,0661-0,7813) fueron variables pronósticas de falla terapéutica para alcanzar la 2 RC. Conclusiones: Poseer una primera RC < 1 año fue un factor de riesgo importante para no integrar una 2 RC. No se identificaron factores pronósticos de supervivencia ni superioridad de alguno de los esquemas de rescate empleados.

Aims: To identify those factors that affect therapeutic response to achieve a second remission (2 RC) in patients with acute lymphoblastic leukaemia (ALL) in relapse. Methods: Observational, descriptive and analytical study nested in a retrospective cohort of adults (> 18 years-old) ALL carriers treated during the period from 2008 to 2014 that disrupted the HGMLAL07 protocol when relapse was detected and began another therapeutic scheme. Results: The study included 69 patients, of whom 62.3% (n = 43) were males, and the mean age was 29 years-old. The therapeutic regimens used were: high intensity (55.1%) [Hyper-CVAD (n = 34), IDA-Flag (n = 1), mitoxantrone-DARAC (n = 3) ], moderate intensity (4.3%) [Re-induction schemes (n = 3) ], and palliative treatment of low intensity with transfusion support (40.6%, n = 28).Only 19 patients (27.5%) achieved a 2 RC. The median overall survival was 120 (2-575) days, 29% of patients were alive at one year. Using a high or moderate intensity regime as the rescue scheme gave no advantage over the conservative one (log-rank test, P = .812). None of the variables showed prognostic value of survival at one year. The duration of the first RC (OR 6.78, P = .005, 95% CI; 1.75 -26.28) and receiving high intensity treatment (OR 0.22, P = 018, 95% CI: 0.06 -0.78) were predictors of treatment failure to achieve 2 RC. Conclusions: To achieve a first RC < 1 year was an important risk factor for not achieving a 2 RC. No prognostic factors for survival were identified. None of the schemes used for rescue showed superiority.

Edad y recuento leucocitario como factores pronósticos en leucemia linfoblástica aguda: cohorte HGMLAL07 / Age and leukocyte count as prognostic factors on acute lymphoblastic leukemia: HGMLAL07 cohort

Con el objetivo de establecer la cifra de corte de leucocitos y edad con implicación pronostica en adultos con leucemia linfoblástica aguda (LLA), se efectuó un estudio observacional, descriptivo y analítico anidado en la cohorte retrospectiva de pacientes con LLA tratados mediante el protocolo institucional HGMLAL07 durante 2007-2014. Se estudiaron 255 pacientes, el 52.9% (n=135) correspondieron al género femenino y 47.1% (n=120) al género masculino. La media de edad fue de 31 (16-80) años. La supervivencia libre de la enfermedad (SLE) disminuyó en ambos géneros a partir de los 20 años (p=0.001). La media de leucocitos fue 56.1 x 109/L (0.1-850 x 109/L). La SLE disminuyó significativamente a partir de una cifra igual o mayor de 20 x 109/L (p<0.05). Con esto se puede concluir que emplear puntos de corte para leucocitos y edad obtenidos en poblaciones distintas pudiera condicionar una mala clasificación pronostica y un consiguiente tratamiento subóptimo.

In order to establish the cutoff with prognostic implications for white blood cell count and age at diagnosis in adults with acute lymphoblastic leukemia (ALL), we conducted an observational, descriptive and analytical study nested in a retrospective cohort of patients with ALL treated by institutional protocol HGMLAL07 during 2007-2014. We study 255 patients, the 52.9% (n=135) were female and 47.1% (n=120) were male. The mean age was 31 (16-80) years-old. The disease-free survival (DFS) decreases in both genders after 20 years-old (p = 0.001). Leukocyte count average was 56.1 x 109/L (0.1-850 x 109/L). DFS decreases significantly from an equal or greater leukocyte count of 20 x 109/L (p<0.05). With this results, we can conclude that use foreign cutoff for age and leukocyte count could determine a bad prognosis stratification and a consequent suboptimal treatment.

Efecto de la adición de metformina a un pretratamiento con esteroides en pacientes adultos con leucemia linfoblástica aguda y en la viabilidad de la línea celular MOLT-4 / Effect of metformin to a pretreatment with steroids in adult patients with acute lymphoblastic leukemia and in the viability of the MOLT-4 cell line

Introducción: metformina es un medicamento antidiabético evaluado en varios modelos in vitro e in vivo de cáncer ya que es capaz de incrementar la proteincinasa activada por adenosin monofosfato y bloquear las vías de señalización tumoral. Objetivo: evaluar los efectos antitumorales de metformina en línea celular MOLT-4 en pacientes bajo tratamiento de inducción a la remisión. Materiales y métodos: fase in vitro: ensayo en línea celular MOLT-4 adicionando metformina 40 mM evaluando la viabilidad y ciclo celular mediante citometría de flujo. Fase clínica: Estudio de casos y controles en pacientes portadores de leucemia linfoblástica aguda de novo, adicionando metformina 850 mg cada ocho horas en etapa de pretratamiento e inducción a la remisión, contra el registro histórico del protocolo institucional HGMLAL07. Para el análisis estadístico se utilizó el test de chi-cuadrado, estudio multivariado para factores de riesgo y evaluación del efecto sobre la remisión mediante Odds Ratio. Resultados: ensayo celular: meformina inhibió la viabilidad celular a las 120 horas, reduciendo el porcentaje de células en fase S. Estudio clínico: en un total de 151 pacientes, el 29,1% correspondieron al brazo de metformina. La mayor tasa de respuesta favorable a esteroides como de remisiones completas se encontraron en los pacientes que recibieron metformina (59,1% versus 26,2% y 81,8% versus 57,9%) con significancia estadística (p= 0.000* y 0,006 95% IC). Conclusiones: la adición de metformina a la quimioterapia incremento la respuesta favorable a esteroides y las tasas de remisiones completas. In vitro, y semejante a otros modelos, metformina arresta a las células en G0 /G1 , induciendo una disminución en la viabilidad celular.

Introduction: metformin, antidiabetic drug evaluated in several in vitro and in vivo cancer models, is able of increasing the adenosine monophosphate activated protein kinase and block tumor signaling pathways. Objetive: to evaluate the antitumor effects of metformin in MOLT-4 cell line and in patients under treatment for remission induction. Materials and methods: in vitro phase: essay in MOLT-4 cell line adding metformin 40 mM evaluating the viability and cell cycle by flow cytometry. Clinic phase: Case-control study in patients with de novo acute lymphoblastic leukemia, adding metformin three time a day on pretreatment stage and remission induction, against the historical record of the institutional protocol HGMLAL07. Statistical analysis: chi-square analysis, multivariate analysis for risk factors and evaluation of the effect over the remission by Odds ratio. Results: celular assay: metformina inhibited cell viability at 120 hours reducing the percentage of cells in phase S. Clinical assay: 151 patients were studied, 29.1% on metformina arm. The highest rate of good steroid response and complete remissions were found in patients who received metformin (59,1% versus 26,2% and 81,8% vs 57,9%) statistically significant (p= 0.000* and 0.006, 95% IC). Conclusions: the addition of metformin to chemotherapy increased the good steroids response to steroids and rates of complete remissions. In vitro, and similar to other models, metformin arrest cells in G0 /G1 , inducing a decrease in cell viability.

Comparación del hyper-CVAD con un régimen institucional en el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda del adulto en un hospital de México / Comparison of the hyper-CVAD with an institutional regimen for the treatment of acute lymphoblastic leukemia in adults in a hospital of Mexico

Con el objetivo de evaluar la mortalidad y toxicidad del protocolo Hyper-CVAD utilizado como primera línea de tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda se realizó un estudio de cohorte retrospectiva en pacientes de 40 años a menos durante marzo a septiembre de 2011 atendidos con el régimen Hyper-CVAD. La mortalidad y toxicidad se comparó con los resultados de los pacientes atendidos con el régimen institucional HGMLAL07 entre 2009 a 2012. Se incluyeron 18 pacientes, la mediana de edad fue de 26 años. Tanto las remisiones completas (67,7% frente a 81,9%) como la supervivencia a un año (40% frente a 62%) y 2 años (18% frente a 34%) fueron menores con el régimen Hyper-CVAD. Al seleccionar exclusivamente pacientes menores de 35 años, la eficacia de Hyper-CVAD también fue menor. Según esta experiencia y debido a su alto costo y toxicidad, el régimen Hyper-CVAD debe de limitarse a aquellos pacientes con leucemias refractarias o en recaída...

In order to assess the mortality and toxicity of the Hyper-CVAD protocol used as first-line treatment of acute lymphoblastic leukemia, a retrospective cohort study was performed in patients less than 40 years of age from March to September 2011 treated with Hyper-CVAD regimen. Mortality and toxicity was compared with the results of patients treated with the institutional HGMLAL07 regimen between 2009-2012. 18 patients were included; the median age was 26 years old. Complete remissions (67.7% versus 81.9%) as well as one-year (40% versus 62%) and 2 year survival rates (18% versus 34%) were lower with the Hyper-CVAD regimen. By selecting only patients younger than 35 years, the effectiveness of Hyper-CVAD was also lower. In our experience and because of its high cost and toxicity, the Hyper-CVAD regimen should be limited to patients with relapsed or refractory leukemia...

Prevalencia de anemia en mujeres con embarazo normal de una población urbana / Prevalence of anemia in women with normal pregnancy in an urban population

Se estudiaron 500 mujeres embarazadas de la Ciudad de México aparentemente sanas, para establecer la prevalencia de anemia. Se obtuvo la siguiente información: edad, número de embarazos previos, edad gestacional, patologías asociadas durante el embrazo y exposición a medicamentos. Se les realizó biometría hematíca en equipo Coulter S-plus para determinar anemia y la variedad morfológica, complementándose con la observación del frotis de sangre. Se encontró anemia en 108 casos (21.6 por ciento). De acuerdo al síndrome de hemodilución y la anemia, se determinaron tres grupos: Grupo I, del día 1 a la 5ª semana de embarazo: hemoglobina < 13.5 g/dL, dos de tres pacientes. Grupo II, de la 6ª a la 5ª semana: hemoglobina < 12.5 g/dL, 11 de 67 pacientes. Grupo III, de la 16ª semana al final del embarazo, hemoglobina < 11.9 g/dL, 95 de 430 casos. De acuerdo a la clasificación morfológica, predominó la anemia hipocrómica con 58 casos (54 por ciento); fue seguida por la normocítica normocrómica con 49 casos (45 por ciento) y la mocrocítica con un caso (1 por ciento). Es importante considerar la hemodilución, el tiempo de gestación y la utilidad para determinar la verdadera frecuencia de anemia real durante el embarazo, sobre todo en ciudades como la nuestra con altitudes mayores a 2,00 m sobre el nivel del mar

Treatment of patients with hemophilia A and inhibitors to factor FVIII with cimetidine

In this study, cimetidine was used to treat patients with hemophilia A and inhibitors to factor VIII who presented with acute hemorrhages (Group A) and those without hemorrahges (Group B). The dose of cimetidine was 15 mg/kg/day. Group A consisted of five patients with inhibitors between 156 and > 10,000 Bethesda Units (BU), all with serious hemorrhagic problems. The control of hemorrhaging was effective in 100 per cent of these patients, although inhibitor levels remained high (25-380 BU). Group B consisted of seven patients who did not have hemorrhages, whose inhibitor levels were 41-358 BU. Five of these patients no longer had anamnestic responses to Factor VIII after several months of treatment with cimetidine. No difference in the response to cimetidine was seen between HIV positive and HIV negative patients. The results suggest that cimetidine is useful to suppress inhibitores to Factor VIII in patients with hemophilia A

Factor de transferencia. Una alternativa de tratamiento de las infecciones por virus del herpes en pacientes con SIDA / Transfer factor. An alternative of treatment for herpes cirus infections in patiensts with AIDS

La infección por virus del herpes es una complicación severa del SIDA. Alentados por nuestra excelente experiencia previa en el tratmiento de la infección por virus del herpes en otros pacientes inmunocomprometidos, decidimos utilizar factor de transferencia en pacientes con SIDA complicados con infección por virus del herpes. Hemos tratado siete enfermos: uno con varicerla, cinco con herpes zoster y uno con herpes simple diseminado más candidiasis bucoesofágica, neumonía y derrame pleural. La evolución previa al factor de transferencia era de cinco a 35 días. Tres pacientes habían recibido aciclovir sin ninguna respuesta. La infección por virus del herpes era severa en todos. El factor de transferencia se administró solo (4) o sociado a aciclovir (2) o isoprinosina (1) hasta la desaparición de las lesiones habiéndose requerido de cinco a 13 dosis. El factor de transferencia fue eficaz en todos, aun en los que no respondieron al aciclovir, pese a que se inició tardíamente en el curso de la infección por virus del herpes en los siete casos. El factor de transferencia parece, pues, una alternativa útil en el tratamiento de infección por virus del herpes severa en los enfermos con SIDA y amerita estudios más amplios en estadios más tempranos del herpes

Informe de dos casos con enfermedad de von Willebrand adquirida y uno con hemofilia A adquirida / Report of two cases of acquired von wiellebrand disease and one of acquired hemophilia a

Se informan tres mujeres con inhibidores adquiridos de la coagulación contra el complejo F VIII:C/F vW:Ag que se diagnosticaron como enfermedad de von Willebrand adquidida (vWA) en los casos 1 y 2, y como hemofilia A adquirida en el caso 3. Las edades son de 19, 40, y 38 años para los casos 1, 2 y 3, respectivamente. No tenían historia familiar de padecimientos hemorrágicos, pero sí de enfermedad autoinmune asociada (enfermedad de Graves, lupus eritematosos sistémico y artritis reumatoide + postparto, respectivamente); las tres pacientes presentaban manifestaciones hemorrágicas. En las pruebas de hemostais, el nivel del FVII:C fue menor de 8 U/dL en los tres casos y el F vW:Ag, F vW:RiCof y la agregración plaquetaria con ristocetina estuvieron disminuidos en los dos casos de vWA; la búsqueda del anticoagulante lúpico (Exner) fue positiva en un caso, pero no se confirmó ya que la prueba de neutralización con fosfolípidos plaquetarios fue negativa. La dosificación de los inhibidores contra el F VIII:C, con el método de unidades Bethesda, fue de 50, 38 y 20 para los casos 1 a 3 respectivamente. Al administrar crioprecipitados y DDAVP (desmopresina), las pacientes tuvieron respusta clínica con respuesta parcial en sus parámetros de laboratorio. Con el tratamiento de córticosteroides se obtuvo respuesta; en la paciente con hemofilia adquirida fue necesario un tratamiento inmunosupresor